通过比较不同来源的富马酸喹硫平片的体外溶出曲线，为其质量一致性评价提供参考。

　　方法：以0.01mol·L-1盐酸、0.1mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水分别作为溶出介质，体积为900mL，采用桨法，转速为50r·min-1，进行富马酸喹硫平片的溶出考察，采用HPLC法测定富马酸喹硫平的含量，并计算累积溶出量，绘制溶出曲线）法评价溶出曲线的相似性。

　　结果：不同来源参比制剂在5种溶出介质中，15min累积溶出量均≥85%或f2均50，溶出曲线相似，溶出行为一致。不同来源国产仿制制剂在5种溶出介质中，厂家B在0.1mol·L-1盐酸介质中、厂家A生产的100和200mg规格在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中，与原研进口参比制剂相比，f250，溶出曲线存在不相似的情况。其余批次溶出曲线相似，溶出行为一致。

　　结论：不同来源的参比制剂溶出曲线相似，溶出行为均一致；少数国产仿制制剂与原研进口参比制剂在非药典溶出度检查项目规定的溶出介质中存在溶出行为不完全一致的情况，仍需结合具体的生物等效性试验以及其他药学指标进行一致性的全面评估。

　　富马酸喹硫平是一种二苯并硫氮杂类的富马酸盐，可以阻断多种5⁃羟色胺受体及多巴胺受体，主要用于治疗精神分裂症以及双相情感障碍躁狂症的发作。该药有效剂量宽，可达到300~750mg·d-1[1]，是一种安全性高、依从性好的二代抗精神病药物，目前也是用于治疗精神分裂症与双相情感障碍的一线]。

　　通过查询美国FDA、国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）、NMPA相关数据库，富马酸喹硫平由英国AstraZeneca公司研发，并于1997年9月经美国FDA批准上市，规格为25，100，200mg，商品名为Seroquel（思瑞康），剂型为薄膜衣包片[3]。2000年首次以原研进口药进入中国并且获批上市[4]，2018年原研地产化品种在中国批准上市。原研进口、原研地产化以及未进口原研（欧盟上市）不同规格的富马酸喹硫平片分别在2017，2019和2020年被列入《仿制药参比制剂目录》[5-8]。

　　富马酸喹硫平按照生物药剂学分类系统（BCS，Amidon1995）属于BCSⅡ类，即低溶解⁃高渗透[9]。根据原国家食品药品监督管理总局发布的2015年第3号通告附件1《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》指出，对于此类药物，可以通过溶出度检查建立较好的体内外相关性，建议在多种溶出介质中测定溶出曲线]。查阅DrugBank数据库，富马酸喹硫平解离常数（pKa）为7.6，属于碱性药物[11]。一般选择以0.1mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水4种溶出介质进行溶出行为的研究[12]。《英国药典》（BP2021）中以0.01mol·L-1盐酸为溶出介质对富马酸喹硫平进行溶出度实验[13]。因此本文选择上述5种溶出介质对富马酸喹硫平片进行溶出曲线的比较。

　　Mettler XPR60电子天平（瑞士Mettler Toledo公司）；深圳锐拓RT612溶出仪（深圳锐拓仪器设备有限公司）；赛默飞U3000高效液相色谱仪（配有四元泵、自动进样器、UV检测器和Chromeleon工作站，美国赛默飞世尔科技公司）。

　　富马酸喹硫平对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100815⁃201904，规格：100mg，纯度：99.6%）；乙腈（北京迪科马科技有限公司，色谱纯）；磷酸二氢钾、盐酸（中国医药集团有限公司，优级纯）；三乙胺、氢氧化钠、三水合乙酸钠、冰醋酸（中国医药集团有限公司，分析纯）；纯化水（中国食品药品检定研究院自制）。参比制剂：原研进口富马酸喹硫平片（AstraZeneca UK Limited，规格：100，200，300mg）；原研地产化富马酸喹硫平片（阿斯利康制药有限公司，规格：25，200mg）；未进口原研富马酸喹硫平片（Astrazeneca Pharmaceuticals LP，规格：25，50，100，200，300mg）。仿制制剂：富马酸喹硫平片仿制1（厂家A，规格：100mg）；富马酸喹硫平片仿制2（厂家B，规格：100mg）；富马酸喹硫平片仿制3（厂家C，规格：100mg）；富马酸喹硫平片仿制4（厂家A，规格：200mg）。

　　参照《美国药典》富马酸喹硫平片溶出度测定方法，精密称取富马酸喹硫平对照品10mg，置于10mL量瓶中，加入1mL甲醇超声使其溶解，并分别以0.01mol·L-1盐酸、0.1mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水5种溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密移取对照品贮备液3mL，置于100mL量瓶中，分别以0.01mol·L-1盐酸、0.1mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水5种溶出介质稀释至刻度，摇匀，制得每1mL含有富马酸喹硫平30μg的溶液为对照品溶液[14]。

　　①0.01mol·L-1盐酸：取盐酸0.9mL，加水溶解并稀释至1000mL，即得。②0.1mol·L-1盐酸：取盐酸9.0mL，加水溶解并稀释至1000mL，即得。③pH4.5醋酸盐缓冲液：取三水合乙酸钠4.92g，再加2mol·L-1醋酸溶液14mL，用水溶解并稀释至1000mL，即得。④pH6.8磷酸盐缓冲液：取0.2mol·L-1磷酸二氢钾溶液250mL与0.2mol·L-1氢氧化钠112mL混合，用水稀释至1000mL，摇匀，即得。⑤水：纯化水采用脱气装置经40℃脱气20min。

　　按《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0931第二法（桨法）[15]。分别以0.01mol·L-1盐酸、0.1mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水各900mL为溶出介质，转速为50r·min-1，依法操作，经5，10，15，20，30，45，60min取样10mL，并进行溶媒回补，补液体积为10mL。

　　参照《美国药典》富马酸喹硫平片溶出度测定方法，使用Luna5μm C18（150mm×6mm，5μm）色谱柱；以磷酸二氢钾缓冲液⁃乙腈（6.5∶3.5）为流动相（磷酸二氢钾缓冲液：取1.4g磷酸二氢钾置于1000mL水中，加入1mL三乙胺并用磷酸调节pH为6.0），检测波长为225nm，柱温为30℃，进样量为20μL，流速为2.0mL·min-1，运行时间为喹硫平最大保留时间的1.5倍。

　　《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》指出，当受试制剂和参比制剂在15min内的溶出量≥85%时，可以认为两者溶出行为一致，无需进行相似因子（f2）的比较。若未达到85%则应当进行f2的计算，公式如下：其中，n为取样时间点的个数，Rt为参比制剂在t时刻的累积溶出结果，Tt为受试制剂在t时刻的累积溶出结果。f2值越接近100，则认为2条溶出曲线越相似，一般情况下，f2的值50则认为2条富马酸喹硫平片的溶出曲线相似。

　　根据《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》，参比制剂遴选时，原研药品选择顺序依次为：国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品[16]。因此，本研究优先选择富马酸喹硫平片原研进口制剂作为参比制剂，其次是富马酸喹硫平片的原研地产化制剂。

　　不同来源参比制剂在5种溶出介质中各时间点的平均溶出结果及f2比较，见表1~表5。不同来源参比制剂在5种溶出介质中的溶出曲线。

　　以原研进口或原研地产化制剂为参比制剂，不同规格在0.01mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液和水中，15min累积溶出量均≥85%，与参比制剂溶出行为一致；在0.1mol·L-1盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液中，15min累积溶出量未达85%时，分别计算其f2均50，溶出曲线相似，与参比制剂溶出行为一致。因此，不同来源参比制剂间，溶出曲线均相似，溶出行为均一致。

　　以原研进口为参比制剂，不同来源国产仿制制剂在5种溶出介质中各时间点的平均溶出结果及f2比较，见表6~表10。不同来源国产仿制制剂在5种溶出介质中的溶出曲线。

　　以原研进口制剂为参比制剂：①0.1mol·L-1盐酸介质中，B与参比制剂（100mg）的f2为41.64，溶出曲线磷酸盐缓冲液介质中，A与参比制剂（100mg）的f2 为32.47，判定为不相似。③pH6.8磷酸盐缓冲液介质中，A（200mg）与参比制剂（200mg）的f2为28.09，溶出曲线不相似。④其余不同规格在0.01mol·L-1盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液和水中，15min累积溶出量≥85%时，与参比制剂溶出行为一致；在0.1mol·L-1盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中，15min累积溶出量未达到≥85%时，计算f2均50，溶出曲线相似，与参比制剂溶出行为一致。

　　本研究通过开展富马酸喹硫平片不同来源参比制剂、不同来源国产仿制制剂的溶出度实验，通过计算15min的累积溶出量及f2比较溶出曲线的相似性，判断其溶出行为是否一致。根据本次溶出度实验数据分析，不同来源参比制剂的溶出曲线均相似，可以初步判断不同来源参比制剂具有质量一致性。不同来源国产仿制制剂在5种溶出介质中，厂家B在0.1mol·L-1盐酸介质中、厂家A生产的100和200mg规格在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中，分别与原研进口参比制剂相比，溶出行为存在不一致[17]，可能是产品制备处方、工艺、辅料种类或富马酸喹硫平药物自身的碱性属性所致。后续仍需进一步结合生物等效性试验以及其他药学指标，重点关注溶出曲线]，以对富马酸喹硫平片不同来源参比制剂、不同来源国产仿制制剂的一致性作出综合且全面的评估。参考文献

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