近期，我们分析了2020年-2023年我国创新药出海的基本情况，本期我们将介绍几个比较有代表性的案例，帮助大家更好地理解。

　　第一个案例是科伦药业子公司科伦博泰与默沙东之间的三笔交易，分别是SKB264、许可项目B和七个在研ADC，交易金额分别为13.6亿美元、9亿美元、93亿美元，总金额超过115亿美元。第二个案例是天境生物与艾伯维交易来佐利单抗的案例，交易总金额为19.2亿美元。第三个案例是信达生物跟礼来合作的信迪利单抗，总交易金额10亿美元。第四个案例是诺诚健华和渤健交易的奥布替尼，交易总金额为8.13亿美元。

　　我们先来看科伦博泰近期的动向，今年1月13日，科伦董事会决定将科伦博泰拆分，就在几天前的2月15日，美国HSR宣布科伦和默沙东的《独占许可及合作协同》通过了反垄断审查，目前已经正式生效，同日，科伦博泰正式申请在港交所上市。未来，科伦博泰将关注创新生物技术药物和创新化学小分子药物的研发、生产和商业化。

　　由于保密原因，现在只能分析SKB264，据科伦官方的叙述，SKB264的海外权益归属于默沙东，科伦拥有国内的开发权益，双方正在积极开展相关的Ⅲ期临床试验，并以此进行申报。至于一年内合作三次，总交易金额破纪录的原因，则是科伦博泰在ADC研发方向拥有独特的技术优势，经过前期的合作，默沙东相信这些药品未来的发展空间，因此才决定豪掷百亿，先占下坑位。

　　总的来说，到目前为止，科伦博泰的成功是显而易见的，2022年的医药跨境交易给公司提供了巨大的机遇，不仅是产品层面，更是公司战略上的成功。九个产品，115亿美元，如果科伦博泰能成功在港股上市，以默沙东的合作交易为引，撬动的更多资金投入管线研发，将会极大增强科伦整个集团的实力。

　　这种案例可以被称为“皆大欢喜”，即买卖双方都满意，并且实现了产品层面甚至公司层面更大的获益。

　　第二个案例是天境生物与艾伯维交易来佐利单抗的案例，作为2020年出海的“销冠”，可见艾伯维对其寄予厚望，但是目前试验进展并来佐利单抗不理想，2022年6月，艾伯维终止了来佐利单抗治疗多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床研究，宣布并非因为安全性问题；两个月后，天镜生物又披露称艾伯维终止了来佐利单抗+阿扎胞苷+维奈托克联合治疗骨髓增生异常综合征与急性髓系白血病的I期临床，具体原因未披露，同样声称并非涉及任何安全性问题。目前，除了这两个适应症已经终止外，其他的适应症仍在推进种。

　　其实CD47的火热最早是从吉利德49亿美元收购Forty Seven公司开始的，以马格利单抗为代表的重磅产品吸引了业界目光。CD47会在各类癌细胞中过表达，并能与巨噬细胞上的SIRPα结合，两者结合就会传递出误导信号，保护癌细胞不被定点清除，因为CD47一直是抗癌药物的重要靶标之一。

　　但是，CD47除了表达在巨噬细胞上，还会表达在红细胞表面，以维持正常生理活动中的红细胞平衡。因此，如果抗癌药物攻击CD47，则必然会面临红细胞误伤的问题，这也是阻碍CD47成药的关键原因。

　　而吉利德的马格利单抗和天镜生物的来佐利单抗都是具有代表性的解决方案，天境生物选择的路线抗原位点，该位点在红细胞表面由于糖基化修饰作用，其不能完全暴露，因此，识别该位点可以在保证效果的同时，降低药物对红细胞的结合力，但目前来看，进展并不理想。

　　即使天镜生物的技术路线最终成功，竞争的压力却依然不小，根据中国医药工业信息中心CPM新药研发监测数据库显示，截至目前，全球范围内共有36款CD47药物进入临床阶段，其中Ⅲ期临床有3个，Ⅱ期临床有12个，Ⅰ期临床有21个。

　　这类案例可以叫“差强人意”，大概意思是技术路线比较新颖，但是研发还存在风险点，在临床试验中没能按照预期的步骤推进，出现滞后甚至是试验返工的情况。

　　第三个我们要介绍的是信达生物跟礼来合作的PD-1信迪利单抗，这个大家比较熟悉。在国内，该药获批了四种适应症，并被纳入国家医保，但是在海外却不太顺利。作为我国第一款基于国内临床试验数据“出海”的新药，信迪利单抗被各界寄予厚望，曾被认为是“中国药国际化”的风向标，但最终，美国肿瘤药物咨询委员会仍然在信迪利单抗承诺大幅降价的背景下，拒绝了这一申请。

　　FDA要求该药补充与K药的头对头标准疗法、以总生存期为主要终点的非劣效、全球多中心Ⅲ期临床试验。回顾整个过程，那么我们可以分析出失败的三个关键因素，第一是没有多区域的临床试验，无法衡量人种间的差异；第二点是对照组没有采用美国的标准疗法，主要终点设置不符合美国的临床规范；第三点则是没有征询FDA的意见，没有充分满足临床需求。

　　这类案例可以被称为“水土不服”，指的是凭借我国的制造优势，希望通过价格战等形式进入全球市场，忽视了相关监管机构意见的情况。

　　最后，我们来说说最近发生的诺诚健华和渤健之间的故事，2020年12月，诺诚健华的奥布替尼片在我国获批上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者。这是继伊布替尼、泽布替尼后国内第三款上市的BTK抑制剂。

　　2021年7月，渤健向诺诚健华伸出了橄榄枝，与其达成了全球开发和商业化的许可协议，渤健承诺将会支付1.25亿美元的首付款以及最高8.125亿美元的销售里程碑付款。彼时的渤健正处在风口浪尖上，阿杜那单抗获批不久，饱受质疑，急需新药来挽回口碑。

　　这场交易仅仅持续了一年半时间，几天前，诺诚健华和渤健宣告分手，终止的原因也很简单，就是自由解除，没有理由，不需要任何情况触发，也与任何事件无关。双方不会为此支付违约金也不会影响首付款和其他已经确认的收入，可以理解为双方在当时当地就已经完成了业务切割。

　　据猜测，合作终止可能的原因是2022年12月底，奥布替尼在海外的临床试验遭到暂停，FDA发现奥布替尼正在进行的多发性硬化症Ⅱ期临床和其他非多发性硬化症自免疾病的研究中，都出现了有限数量的肝损伤，但当所有病例停用奥布替尼后，监测到的肝损伤均出现了逆转。

　　但是，诺诚健华的回应称，他们正在积极与FDA沟通，已经于1月递交了关于多发性硬化的临床试验方案调整，最终结果还需要时间验证。不过，作为目前唯一一款在售的产品，奥布替尼陷入风波还是会影响诺诚健华的收入。根据1月底，他们公布的年报数据，2022年该公司亏损9.1亿元左右，与上年同期相比增加1309%。亏损增加的原因，诺诚健华的解释是，2021年与渤健交易BTK抑制剂，拿到了7.76亿美元，而2022年没有拿到。

　　相比于天境生物与艾伯维的合作，这类案例还增加了一条合作方时运不济，没有更多耐心和精力推进相关合作，这种案例可以叫“遇人不淑”。